|
Эстрогены в значительной степени ответственны за развитие и поддержку женской репродуктивной системы и вторичных половых характеристик. Эстрогены обуславлива-ют рост и развитие влагалища, матки, маточных труб, и мо-лочных желез. Косвенно, эстрогены вносят вклад в формиро-вание, поддержку тонуса и эластичности мочеполовых струк-тур, в изменения эпифизов длинных костей, которые связаны с пубертатным (pubertas) периодом роста и его завершением, в развитие вторичных половых признаков, пигментации сос-ков и гениталий. Эстрогены регулируют транскрипцию некоторых ге-нов. Эстрогены, проникая через мембраны клетки, распреде-ляются в цитоплазме и связываются с ядерными рецепторами эстрогенов. Рецепторы эстрогена идентифицированы в тка-нях репродуктивных органов, молочной железы, гипофиза, гипоталамуса, печени, и кости самок. ДНК-связывающий белок, активизирует рецепторы эстрогена и связывает их с определенными ДНК-последовательностями, или молекула-ми ответа на гормон, что увеличивает транскрипцию смеж-ных генов и, в свою очередь, ведет к наблюдаемым эффек-там. С гормонами гипофиза и прогестероном эстрогены определяют развитие молочных желез через стимуляцию роста, стромального развития, увеличения отложения жира. Эстрогены совместно с другими гормонами, особенно про-гестинами, определяют процессы овуляторно-менструального цикла и беременности, влияют на производ-ство гонадотропинов гипофиза. Естественные эстрогены в организме присутствуют в нескольких формах. Основной источник эстрогена у суки - овариальный фолликул, который выделяет от 70 до 500 мик-рограммов эстрадиола ежедневно, в зависимости от стадии менструального цикла. Конвертация эстрадиола происходит, прежде всего, в фолликулин, который циркулирует в прибли-зительно равной к эстрадиолу пропорции, и к малым количе-ствам эстриола. |
В предыдущих выпусках "Ветеринарная Практика" представила читателям некоторые актуальные материалы по применению стероидов для коррекции половой функции сук и кошек. Основное внимание уделялось возможности предотвращения развития течки (эструса).
Не менее важно рассмотрение еще одной прикладной проблемы - фармакологического предотвращения развития нежелательной беременности в случае не планировавшегося осемене-ния. До настоящего дня имеющиеся средства не могли удовлетворить потребностей клинического врача. Предлагаемый иногда к использованию медицинский препарат ПОСТИНОР® со-держит гестаген левоноргестрол и показан к применению женщинам в течение 1 часа после полового акта не чаще 1 раза в неделю. Попытки применить Постинор исходят от владельцев животных и основаны на бездумной экстраполяции на собак информации из доступных меди-цинских источников [1]. Действитель-но, для чего давать прогестины в геста-генную фазу цикла? Что собираемся усиливать…?
Изредка назначаемые в ветери-нарии для предотвращения оплодотво-рения и имплантации зиготы эстрогены не обеспечивают ни безопасности, ни эффективности, а потому в широкую практику по затрагиваемым показани-ям не вошли.
Механизм действия очевиден - повышенный эстрогенный фон блоки-рует гестагенозависимые процессы в матке, задерживая переход от эструса к диэструсу. Зигота если и образовалась, не развивается далее, а значит, бере-менность не наступает (см. схему).
Широкое применение описан-ной методики сдерживалось слишком высоким риском серьезных побочных эффектов, включая развитие пиометры, а также фатальной депрессии костного мозга [4].
Пожалуй, затронутая одна из немногих, когда десятилетия работы в этом направлении в гуманной медици-не послужили для ветеринарии всесто-ронними клиническими испытаниями.
Как и положено, не обошлось без жертв. Так, в течение нескольких лет, начиная с 1969, в 8 различных об-ластях Соединенных Штатов резко увеличилась заболеваемость раком матки, что было связано с применением эстрогенов. Дальнейшее углубленное изучение показало степень риска применявшихся тогда препаратов (приблизительно от 4.5 до 13.9 раз большее чем у не получавших препарат женщин) [5]. Тогда же было выяснено, что риск зависит и от про-должительности применения, и от дозы. Ввиду полученных результатов определилось, что должны приме-няться минимально возможные дей-ствующие дозы и вместо постоянного приема был предложен циклический.
|
В результате проведения много-численных подобных исследований и статистической оценке результатов применения эстрогенов по различным показаниям была выработана новая стратегия их применения. В значитель-ной мере она основывается на назначе-нии микродоз препаратов и трансдер-мальных систем (полимерная пленка для апликации на интактную кожу раз-мером 10-20см2, позволяющая вводить в организм 0,05-1мг эстрадиола в су-тки) [3].
Наиболее важные выводы по использованию эстрогенов универ-сальны и применимы в работе с любы-ми млекопитающими.
Перорально вводимый эстради-ол - быстро метаболизируется печенью и конвертируется в фолликулин и его конъюгаты, обуславливая обменные уровни фолликулина выше, чем эстра-диола (эффект прохода). Напротив, ко-жа метаболизирует эстрадиол в значи-тельно меньшей степени. Поэтому, трансдермальное введение дает тера-певтические серологические уровни эстрадиола с более низкими обменны-ми уровнями фолликулина и его конъ-югатов, и обуславливает меньшие, чем при введении per os дозы.
Хотя обменные эстрогены суще-ствуют в динамическом равновесии взаимных метаболических превраще-ний, эстрадиол - внутриклеточный эст-роген и существенно более мощен, чем фолликулин или эстриол.
Эстрогены, хорошо поглощают-ся через кожу, слизистые оболочки, и желудочно-кишечный тракт. Когда применяется местное назначение, аб-сорбция обычно достаточна для полу-чения общего действия. Конъюгиро-ванные с aryl-, alkyl- или bensol- груп-пами для парентерального введения препараты эстрадиола абсорбируются значительно медленнее. Масляные формы например estradiol valerate или estradiol cypionate после однократного внутримышечного введения рассасы-ваются несколько недель
Введенные парентерально эст-рогены и их сложные эфиры после рас-пределения по телу - по существу те же самые эндогенные гормоны. Метабо-лическое преобразование эстрогенов происходит прежде всего в печени (сначала эффект прохода), но также и в местах локализации тканей - мишеней. Сложные метаболические процессы заканчиваются динамическим равнове-сием распространения конъюгирован-ных и неконъюгированных форм эстро-генов, которые взаимоконвертируются, особенно между фолликулином и эст-радиолом и между их этерифицирован-ными и неэтерифицированными фор-мами.
При пероральном введении ес-тественных эстрогенов и их сложных эфиров они экстенсивно метаболизи-руются (сначала эффект прохода) и циркулирует прежде всего как фолли-кулин сульфат, с меньшими количест-вами других конъюгированных и не-конъюгированных разновидностей эст-рогенов. Это практически приводит к ограничению области эффекта воздей-ствия препарата ротовой полостью. Напротив, синтетические эстрогены типа ethinyl estradiol и нестероидные эстрогены очень медленно деградиру-ют в печени и других тканях, где ло-кальное их воздействие обуславливает эффекты, свойственные их высокой потенции.
Понимание вышеизложенного позволяет корректно работать с соба-ками…
Требования к искомому препа-рату определились достаточно кон-кретно. Многие мировые производите-ли инвестировали значительные сред-ства в разработку инъекционной фор-мы эстрадиола с пролонгированным до 48 часов действием.
Первый из появившихся на основании новой концепции пре-паратов разработан хорошо из-вестным в России международ-ным концерном INTERVET и недав-но зарегистрирован у нас под названи-ем MESALIN®. Это масляный раствор эстрадиола .бензоата 0,2 мг/мл.
Препарат назначается в дозе 0,01 мг/кг последовательно на 3 и 5 (а иногда и на 7) дни после вязки. Сразу обращает на себя внимание, что дози-ровка в 20 раз ниже обычно применяе-мой ранее [4].
По информации производителя, в результате применения препарата в 25 клиниках Великобритании его эф-фективность достигает 98%.
Приводятся и некоторые допол-нительные данные. Так, по частоте ин-цидентов ложной щенности получено эффективное снижение до 9% по срав-нению с определяемым ранее после од-нократных обработок большими доза-ми эстрадиола 17%.
Отдельно рассматривался аспект возможности развития пиометры. Ока-залось, что инцидентность по этому заболеванию при испытанном методе предотвращения щенности сук не пре-вышает таковую при однократной об-работке животных высокой дозой эст-рогенов (7%), а общее число проявле-ний влагалищных выделений различно-го генеза достигло 9%.
|
Клинических признаков гепатоток-сического действия и депрессии ко-стного мозга не обнаружено. Инцидентность развития пиометры ниже, чем у кастрированных сук. Результативность применения 98% |
В этой связи следует учесть, что нежелательные вязки сук владельцами в основном не контролируются и про-исходят чаще с бездомными партнера-ми - носителями всех возможных эпи-зоотических рисков (в Петербурге та-ких не менее 2000 сбоак [2]). Поэтому было бы некорректно определять при-менение эстрогенов единственной при-чиной развития пиометры у сук.
Разработчики препарата приво-дят весьма актуальные в этой связи сравнительные данные, показывающие, что инцидентность развития пиометры у сук после резекции яйцепроводов со-ставляла 3,5%, а после овариоэктомии - 9,21%.
По сравнению с такими уровня-ми семипроцентная инцидентность по-сле обработки МЕСАЛИНОМ® у сук в основном после рискованных половых связей не представляется чрезмерно высокой.
Таким образом, с введением в практику специализированной для сук формуляции эстрадиола можно гово-рить о появлении достаточно надежно-го и безопасного метода предотвраще-ния развития беременности уже повя-занных сук.