Химиопрепараты, по ряду причин, наиболее часто применяются во врачебной практике, поскольку многие патологические процессы либо вызываются патогенной микрофлорой, либо осложняются условно-патогенными или патогенными микроорганизмами. В настоящее время насчитывается пять основных групп антибактериальных химиопрепаратов: сульфаниламиды, нитрофураны, хиноксалины, антибиотики и фторхинолоны. При этом не все они равнозначны по востребованию в клинике и дальнейшей перспективе использования. Ряд из этих препаратов потеряли свое прежнее значение, другие, утратив его, начинают вновь играть значительную роль в химиотерапии, некоторые из них практически не снизили свою лечебную ценность и, наконец, появились представители относительно новой группы. В тоже время, все из перечисленных химиотерапевтических средств используются в практике, в большей или меньшей степени. К особой группе химиопрепаратов можно отнести некоторые комбинированные средства, содержащие в своем составе антимикробные вещества.
Сульфаниламиды. Эти средства принято считать первыми химио-терапевтическими препаратами, которые нашли применение в медицинской и ветеринарной практике. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфоновой кислоты). В 1935 г. Г.Домагк сообщил об антимикробных свойствах пронтозила (красного стрептоцида) и его эффективности при стафилококковой инфекции. Достаточная терапевтическая эффективность этого первого производного амида сульфоновой кислоты позволила очень быстро внедрить его в практику. Так было положено начало очень важной группе лекарственных средств.
Сульфаниламиды подавляют жизнедеятельность многих грамположительных (Гр+) и грамотрицательных (Гр-) микроорганизмов и относительно долгое время они были основными химиопрепаратами. Появление антибиотиков, уменьшило значение сульфаниламидов в терапии бактериальных инфекций, а возникшая устойчивость микроорганизмов к этим препаратам еще заметнее снизило их роль. Поэтому в настоящее время применение сульфаниламидов весьма ограничено. Исключение составляет комплекс сульфаниламида с триметопримом (обычно в соотношении 10:2) - бисептол и аналоги: бактрим, ориприм, трибриссен, сульфатон и др. При этом сульфаниламид, благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой микроорганизма, препятствует ее включению в дигидрофолиевую кислоту (бактериостатический эффект), а триметоприм, угнетая фермент дигидрофолатредуктазу, блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (эффект становится бактерицидным). К этим препаратам у микрофлоры медленнее вырабатывается устойчивость, они значительно эффективнее сульфаниламидов и успешно конкурируют с антибиотиками и другими химиотерапевтическими средствами. Справедливости ради, следует отметить, что бисептол и аналоги не совсем правильно называть сульфаниламидами, поскольку это комбинированные химиопрепараты.
Нитрофураны. К данной группе химиопрепаратов относятся производные 5-нитрофурана, исходным продуктом синтеза которых является фурфурол. Из многочисленных синтезированных соединений этого класса включены в ГФХ фурацилин (как антисептик), фурадонин и фуразолидон. В практике же еще применяют фуразолин, фурагин, солофур и фуракрилин.
Все нитрофураны обладают высокой антибактериальной активностью, которая выше к Гр+ (МПК - 1,6-12,5 мкг/мл), чем Гр- (МПК - 6,25-50 мкг/мл) микрофлоре. Механизм антимикробного действия связан с блокированием клеточного дыхания микроорганизмов.
Нитрофураны были синтезированы тогда, когда в клинике уже широко использовались сульфаниламиды и антибиотики. Тем не менее они были востребованы практикой, хотя и не получили широкого применения, как антибиотики. Ценным фармакологическим свойством нитрофуранов является то, что помимо антибактериального эффекта они уменьшают выработку стафилококками некротического и гемолитического токсинов. По действию на сальмонеллы и шигеллы тирофураны (например, фуразолидон) активнее левомицетина, тетрациклинов и стрептомицина и не уступает им по влиянию на эшерихий. Наряду с антимикробным действием, некоторые нитрофураны (нитрофурилен) действуют фунгистатически, причем этот эффект выше, чем у нистатина и гризеофульвина. Основной способ применения препаратов данной группы - энтеральный.
Нитрофураны токсичнее других химиопрепаратов, особенно по сравнению с антибиотиками. Например, LD50 фуразолидона составляет 230, а фурациллина 92 мг/кг (для цыплят) Из побочных явлений чаще всего отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт (дисбактериоз, рвота - особенно у поросят, возможна и у щенков), В-гиповитаминоз, аллергические реакции. Особенно чувствительны жвачные и цыплята, у которых при высоких дозах возможны смертельные исходы.
Хотя в настоящее время применение нитрофуранов снизилось, они все еще остаются достаточно эффективными химиопрепаратами при целом ряде бактериальных инфекций.
В тоже время за последние десятилетия в этой группе химиопрепаратов не было сколько-нибудь заметного научного прорыва, обеспечивающего появление новых высокоэффективных средств.
Хиноксалины. Наибольшей антимикробной активностью из хиноксалинов обладают диоксихинолины. Практическое значение из этой группы имеют два препарата: хиноксидин и диоксидин. В основе их антимикробного действия лежит избирательное подавление синтеза ДНК и фермента, ответственного за построение клеточной стенки микроорганизма, за счет чего препараты обладают широким спектром антимикробного действия.
При назначении в терапевтических дозах (10 мг/кг) препараты хорошо всасываются из кишечника и уже через 2-3 часа достигают терапевтического уровня, который удерживается 8-14 и более часов. Следы препаратов обнаруживаются в органах и тканях 24-36 ч.
В ветеринарной практике наиболее широко используются диоксидин: перорально - при желудочно-кишечных и внутримышечно при респираторных инфекциях.
В последнее время создано несколько комбинированных препаратов на основе диоксидина. Проводятся исследования по более широкому внедрению хиноксидина в ветеринарную практику.
Антибиотики. Эти препараты уже более полувека применяемые в практике, не утратили своего значения и до сих пор не имеют равных по широте и глобальности применения. Однако различные группы антибиотиков по разному востребованы практикой и имеют различную перспективу дальнейшего использования.
По химической структуре различают 6 групп антибиотиков:
Итак, пенициллины, несмотря на появление устойчивых рас микроорганизмов, до сих пор не утратили своего химиотерапевтического значения и являются наиболее активными в отношении Гр+ микрофлоры. Этому способствовало получение полусинтетических пенициллинов, устойчивых к действию микробного фермента пенициллиназы (метициклин) и препаратов широкого спектра действия (на Гр+ и Гр-) - ампициллин. Однако научный прорыв среди беталактамных антибиотиков произошел у цефалоспоринов (ЦФС).
За последнее время синтезировано достаточное количество ЦФС с разной бактериальной активностью, которые подразделяют на 4 поколения. В основе этой классификации лежит различие спектров действия, поэтому они не заменяют друг друга.
ЦФС-1-го поколения наиболее активны против Гр+ микрофлоры и применяются при устойчивости последней к пенициллинам. Представители: цефалотин, цефалоридин (для парентерального введения), цефалексин, цефрадин (для перорального применения).
ЦФС-2-го поколения имеют более широкий спектр действия и кроме Гр+ микрофлоры ингибируют и некоторую Гр- (эшерихии, протей и др.). Их используют для лечения инфекционных патологий различной локализации и в хирургической практике. Представители: цефуроксим, цефамандол (для парентерального введения), цефлакор (для перорального применения). ЦФС-3-го поколения активны против Гр- микрофлоры, в т.ч. и синегнойной палочки. Предназначены для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций и рассматриваются, как альтернативные препараты аминогликозидам. Представители: цефотаксим, латамоксев (для парентерального введения), цефдинир (для энтерального применения). ЦФС-4-го поколения обладают более широким спектром и кроме Гр- действуют и на некоторые Гр+ микроорганизмы. К другой группе антибиотиков, в изучении которой также наметился научный прорыв, следует отнести макролиды, имеющие макроциклическую структуру. До настоящего времени пользуется популярностью эритромицин. Его считают одним из самых безопасных антибиотиков, весьма активным в отношении Гр+ микрофлоры и микоплазм и обладающим тропизмом по накоплению в воспаленных тканях, слизистых оболочках кишечника и дыхательных путей. На смену эритромицину (14-членный) появились 15-и 16-и членные макролиды: азитромицин, лейкомицин, джозамицин, спирамицин. Основной особенностью новых макролидов по сравнению с эритромицином является большая биодоступность (быстрое и широкое тканевое распределение, медленная элиминация, более лучшая способность накапливаться в очагах воспаления) отсюда и высокая эффективность.
В этом плане интересен азитромицин (АЗМ), синтезированный из молекулы эритромицина путем изменения лактамного кольца за счет введения азаметильной группы. Аза-группа предотвращает разрушение препарата в желудке и обеспечивает лучшую резорбцию, отчего значительно расширен антимикробный спектр, меньше доза и короче лечение по сравнению с эритромицином.
Вследствие медленной диффузии АЗМ длительно находится в макрофагах и др. Лейкоцитах, глубоко проникает с ними в поврежденные (воспаленные) ткани и высвобождаясь, проявляет антимикробное действие. Его механизм подобен антимикробному действию эритромицина (подавление синтеза белка на уровне рибосом). АЗМ высокоактивен в отношении энтерококков и некоторых Гр- микроорганизмов, в т.ч. эшерихий и сальмонелл, активен в отношении спирохет и микоплазм. Достаточно биодоступен и длительно циркулирует в организме в терапевтических концентрациях (более 24 ч). В медицине используется для лечения инфекций дыхательных путей, кожи, мягких тканей и мочеполовых инфекциях. Назначают перорально. Ориентировочная доза (первая доза - ударная) 7,5-10 мг/кг, затем 3,5-5 мг/кг один раз в сутки. Курс 4-5 дней.
Побочные эффекты незначительны и проявляются иногда со стороны желудочно-кишечного тракта. В ветеринарии испытан в хирургической практике при лечении инфицированных мягких тканей. Может оказаться перспективным при лечении респираторных, желудочно-кишечных и мочеполовых инфекциях.
Таким образом, антибиотики постоянно совершенствуясь, остаются наиболее востребованными химиопрепаратами.
Фторхинолоны. Однако наиболее существенный научный прорыв произошел не у антибиотиков, а в химической группе, ранее не имевшей большого значения в химиотерапии. Речь идет о хинолонах.
Первым препаратом из группы хинолонов была налидиксовая кислота (1962), которая имела ограниченное применение, в основном при лечении инфекций мочевыводящих путей. Препарат действует на Гр- микрофлору. Быстрая выработка устойчивости у патогенной микрофлоры не позволила широко внедрить препарат в практику. Такая же участь постигла и препараты второго поколения (милоксацин, розаксацин).
Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона.. Отсюда и название - фторхинолоны (ФХ). В настоящее время ФХ занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций и все более настойчиво конкурируют с антибиотиками.
Механизм действия ФХ своеобразен. Мишенью является микробный фермент ДНК-гираза. Связывание ФХ с субъединицами ДНК-гиразы ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей ДНК. Наступает бактерицидное действие.
Резистентность у микроорганизмов развивается медленно.
ФХ хорошо сочетаются с пенициллинами и аминогликозидами. Допустимо совместное применение с макролидами и тетрациклинами, хотя может проявляться ослабление их действия.
Не рекомендуется назначать ФХ с нестероидными противовоспалительными средствами и нельзя сочетать с метилксантинами - кофеином и, особенно, теофиллином, т.к. возможны судороги.
Из других побочных явлений - раздражающее воздействие на желудочно-кишечный тракт (при пероральном назначении). Возможно негативное влияние на печень, ЦНС, появление кожно-аллергических сыпей, но у небольшого количества пациентов. В целом ФХ малотоксичные соединения.
Применяются при многих бактериальных инфекциях и в хирургической практике.
На сегодняшний день синтезировано достаточное количество ФХ, таких как: ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, перфлоксацин, энрофлоксацин и др. Зарубежные фирмы выпускают ФХ специально для ветеринарии в форме премиксов и растворов с 5 и 10% содержанием АДВ.
Например, энрофлоксацин (энроксил) активен в отношении Гр+ и Гр- микрофлоры, в т.ч. микоплазм. Препарат малотоксичен, LD50 для белых крыс 5000 мг/кг. Собаки переносят дозы в 40 раз превышающие терапевтические. После введения терапевтической дозы препарат циркулирует в организме в лечебных концентрациях уже через 0,5 ч, сохраняясь на этом уровне более 24 ч.
Назначают телятам, поросятам цыплятам, плотоядным при инфекциях дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, кожи в форме инъекций (внутримышечно) и в форме порошка (с водой) в дозах 2,5-5 мг/кг, однократно. Выпускается в форме 5% растворов и 5% порошка.
Широкое применение при терапии различных бактериальных инфекций получили комбинированные лекарственные средства. Основной принцип в разработке этих препаратов - воздействие на большинство мишеней патологического процесса. Более подробно ряд таких препаратов (диарин, дитиаск, полидраг, мази диметол и акарабор) планируется осветить в последующих публикациях.
В заключение следует отметить, что в арсенале лечащего ветеринарного врача имеется достаточное количество эффективных химиотерапевтических средств, а наукой и практикой накоплен определённый опыт по их успешному использованию для лечения животных.